致癌风波下，科学家发现新兴免疫疗法CAR-T可直接在体内产生

过去十多年，新型细胞免疫疗法CAR-T被认为改变了肿瘤治疗领域。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准全球首款CAR-T疗法Kymriah上市，用于治疗难治性或第二次及以上复发的25岁及以下B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。如今，全球已有10款CAR-T产品获批上市，其中FDA批准了6款，中国批准了4款，靶点集中在CD19和BCMA，适应证主要为血液瘤。

CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell），目前上市的疗法均为自体CAR-T疗法，通常操作是：从患者身上取出T细胞，通过基因工程将其改造为可以识别并杀死相应肿瘤细胞的CAR-T细胞，经过扩增生产后，将其通过静脉输液的方式重新输回患者体内。

当地时间2023年11月26日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine，University of Pennsylvania）教授、被誉为“CAR-T之父”的Carl June在《自然》（Nature）发表了一篇综述文章，指出CAR-T疗法存在细胞因子释放综合征（CRS）和靶向毒性（on-target、off tumour毒性，即CAR-T细胞靶向肿瘤细胞以外的健康组织/细胞的目标抗原，当目标抗原存在于重要组织时，这可能导致严重的毒性甚至死亡）的安全性风险。此外，在给患者输注之前要通过放化疗进行清髓处理，这一过程本身具有基因毒性，可能会增加患癌症和其他疾病的风险。

现实是，由于设计和生产CAR-T细胞的成本很高，已上市疗法大多定价高昂，且能够进行CAR-T治疗的专业机构数量较少。

最近，在这种年轻的疗法深陷“致癌风波”之时，有科学家报告称，发现了可直接在体内产生CAR-T细胞的方法，或可解决该疗法价格昂贵、技术难度大的问题。

在体内直接产生CAR-T

当地时间2023年12月20日，据《自然》报道，在12月11日于加利福尼亚州圣地亚哥（San Diego, California）举行的美国血液学会年会（the American Society of Hematology annual meeting）上，两家美国公司展示的研究结果表明，患者只需要注射感染T细胞的病毒，随后病毒会插入相关基因，引导T细胞进入肿瘤细胞，而不需要把细胞取出并纯化。

美国华盛顿大学（Washington University）的移植免疫学家和肿瘤学家约翰·迪佩尔西奥（John DiPersio）说，在此之前，他一直怀疑这种方法是否有效，“但他们说服了我，这是可能的。”

体内CAR-T疗法的关键在于找到对T细胞进行基因改造以表达嵌合抗原受体的方法，法国里昂国际传染病研究中心（the International Center for Infectious Disease Research in Lyon）、法国国家健康与医学研究院（INSERM）研究主任Els Verhoeyen一直在为此努力，她开发了用于基因治疗的病毒，并一直在修改病毒，希望可以识别仅在T细胞表面发现的分子。

在美国血液学会年会上，费城（Philadelphia）生物技术公司Interius BioTherapeutics和西雅图（Seattle）生物技术公司Umoja Biopharma报告了靶向免疫细胞B细胞的CAR-T疗法，模仿了已批准的CAR-T疗法的作用，可以治疗由B细胞异常引起的癌症。

在两家公司的实验中，这种治疗几乎足以耗尽猴子的B细胞。Interius报告说，在接受治疗的16只动物中，有15只的B细胞计数至少减少了75%。两家公司计划明年向FDA提出人体临床试验申请。

美国生物技术公司Vyriad的首席执行官斯蒂芬·拉塞尔（Stephen Russell）也在会议上介绍了类似的小鼠研究结果，他认为，现在体内CAR-T疗法“触手可及”。

当然，这种方法也面临着许多挑战。Verheoyen表示，监管机构希望看到证明该过程真正只针对T细胞，而其他细胞不受影响。

此外，研究人员还试图研发异体CAR-T细胞疗法，即从他人捐赠的细胞中产生CAR-T细胞，并对其进行设计，使其可以逃避免疫系统的检测。如果成功，来自单个供体的细胞将可以用于治疗许多人。

“但到目前为止，这种疗法的结果令人失望，这促使人们对能够在体内直接产生CAR-T细胞的方法产生更大的兴趣。”Umoja首席执行官安德鲁·斯卡恩伯格（Andrew Scharenberg）说道。

FDA调查CAR-T致癌风险

最近，研发CAR-T疗法的公司“如履薄冰”。

2023年11月28日，FDA发布公告称，其生物制剂部门将进一步调查CAR-T细胞疗法的继发性癌症风险，因为FDA收到了来自临床试验和上市后不良事件（AE）数据库的AE报告，一些靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法导致患者出现T细胞恶性肿瘤。

FDA列出了6款涉及T细胞恶性肿瘤风险的产品，分别为：百时美施贵宝（BMY.US）开发的Abecma、Breyanzi，传奇生物（LEGN.US）和强生（JNJ.US）公司开发的Carvykti，诺华（NVS.US）开发的Kymriah，吉利德科学（GILD.US）旗下Kite Pharma开发的Tecartus和Yescarta。

此后，相关公司纷纷发布声明，表示对其CAR-T产品的信心。吉利德科学在声明中表示，Tecartus和Yescarta到目前为止已经治疗17700名癌症患者，没有证据表明它们与新发恶性肿瘤的发展有因果关系。此外，吉利德科学有严格的程序来持续监测并向监管机构报告不良事件，公司将完全配合FDA的要求，对与此次调查相关的数据进行分析。

诺华表示，接受Kymriah治疗的1万多名患者中，尚未发现治疗与继发性恶性肿瘤之间存在因果关系。

百时美施贵宝表示，在使用Abecma或Breyanzi治疗的4700例患者中，没有一例出现T细胞恶性肿瘤，公司正在回应FDA的要求，并对其细胞疗法的安全性和临床价值保持信心。

传奇生物在声明中指出，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，例如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植，都与继发性癌症的风险增加有关。

强生公司表示，已与FDA共享Carvykti治疗后的监测数据，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益——风险比。

12月5日，前宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛在媒体撰文指出，从目前的数据来看，CAR-T治疗导致T细胞恶性肿瘤的可能性如果存在，那也会非常低，几乎可以忽略不计。但是CAR-T治疗确实有副作用。而FDA所发表的公告只是一个例行程序，按照程序，后期会对相关的数据进行评估，以判断所发生的T细胞恶性肿瘤是否与CAR-T治疗有关。

“一款药物获得批准，并不是因为其百分百安全，而是因为其疗效远大于风险。事实上，CAR-T所面临的真正问题，应该是细胞治疗的成本很高。在美国，一款CAR-T治疗的药物及医疗费用，加在一起要100至150万美元；在中国，最便宜的CAR-T药物，也需要大约100万元人民币。”他写道。

CAR-T的制造过程亦面临挑战。12月12日，科济药业（02171.HK）公告称，公司在美国的子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京时间12月11日晚收到FDA的通知，要求暂停生产CT053、CT041和CT071的临床试验，等待对位于北卡罗来纳州达勒姆的生产基地进行检测后得出的结论。

科济药业专注于研发血液恶性肿瘤和实体肿瘤的创新CAR-T细胞药物。据公告介绍，CT053是一种升级的、用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的全人源自体BCMA CAR-T细胞候选产品；CT041是一种靶向Claudin18.2蛋白质的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗Claudin18.2阳性实肿瘤，主要治疗胃癌/食管癌结合部胰癌及胰腺癌；CT071是一种靶向G蛋白偶联受体C组5成员D(GPRC5D)的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤或复发/难治原发性浆细胞白血病。

12月13日，据财联社消息，科济药业人士回应称，FDA本次并未针对公司临床数据提出疑问，此次FDA的专业建议主要是因CMC相关问题（CMC指医药产品的开发、许可、制造和持续营销中的化学、制造和控制流程），有些员工培训等遗留问题需进行合规完善，并非针对CAR-T工艺问题。